Tras el descubrimiento de Yucatán por Hernández de Córdoba, en 1517 del que ya hablamos, el gobernador de Cuba don Diego Velázquez solicitó el título de adelantado y gobernador de las tierras descubiertas y preparó otra nueva expedición de descubrimiento y rescate bajo el mando de Juan de Grijalva. Partió de Matanzas en 1518 y repitió la travesía anterior, pero Grijalva continuó descubriendo a partir de Champoton por el seno mexicano hasta la desembocadura del río Tuxpan. Desde allí, regresó a Cuba con abundantes rescates de oro (más de 20.000 pesos después de separado el quinto real) y noticias de que la nueva tierra pertenecía a un poderoso y rico señor que vivía en el interior.
Velázquez organizó otro viaje de descubrimiento y rescate, que puso al mando de Hernán Cortés, ahijado, compadre y antiguo secretario suyo. Cortés había participado en la colonización de Santo Domingo y en la conquista de Cuba. Su armada, compuesta de 11 navíos y unos 550 soldados, partió de Cuba el 10 de febrero de 1519. Se dirigió a la isla de Cozumel, donde encontró un español llamado Jerónimo de Aguilar, que llevaba ocho años viviendo entre los indios (era un antiguo poblador de Castilla del Oro, que había naufragado allí). Durante ese tiempo había aprendido la lengua maya, por lo que se convirtió en un eficacísimo colaborador de Cortés.
El capitán español prosiguió por la costa de Yucatán hasta Tabasco, donde recaló para hacer aguada y recoger algunos alimentos. Los indios se los dieron de mala gana y le pidieron irse. Cortés ordenó desembarcar y plantarles batalla. Tras la victoria, lograda gracias al espanto que produjeron los caballos, vino la paz, que los indios hicieron, según su costumbre, entregando 20 mujeres a los antiguos enemigos. Entre ellas estaba una joven mexica a la que se bautizó como Marina. Fue la amante de Cortés (madre de Martín Cortés) y otra fiel auxiliar suya, pues sabía náhuatl (a lengua de los aztecas) y maya, el idioma que conocía Aguilar.
Los españoles continuaron hacia el norte desde Tabasco y arribaron a San Juan de Ulúa, donde unos indios subieron a bordo y preguntaron por el "tlatoani" o señor. Llevados a presencia de Cortés, le dijeron que su señor Motecuhzoma les mandaba preguntar quiénes eran y quéde oro, ropa fina y adornos de plumería. Cortés aceptó naturalmente el presente, les dio a cambio algu deseaban. El Capitán contestó que venía a hacer rescates. Al día siguiente recibió unos regalos de piezas nas baratijas (cuentas de vidrio, una silla y una gorra) y les dijo que deseaba ver a su rey. La entrevista terminó con una exhibición de los caballos corriendo por la playa y con disparos de la artillería. Lo que más impresionó a los aztecas fue, sin embargo, el casco de un soldado, que les recordaba el que tenía su dios de la guerra: Huitzilopochtli. Cortés lo regaló. Traían también la respuesta de Motecuhzoma de que le resultaba imposible recibir a Cortés y sugiriéndole irse lo antes posible. El capitán español estaba ya dispuesto a quedarse. Orquestó una farsa con sus soldados más fieles, como resultado de la cual la tropa le pidió desobedecer la orden que traía de Velázquez de limitarse a rescatar y le exigió poblar en aquel lugar que ofrecía tantas riquezas. Cortés fingió sorprenderse y solicitó el plazo de una noche para meditar el asunto. Al día siguiente accedió, pero con la condición de que le nombrasen Capitán General y Justicia, y le dieran el quinto del botín que se obtuviera, una vez sacado el quinto real. Entre el 5 y 10 de julio de 1519, procedió a fundar una población que llamó la Villa Rica de la Veracruz, de la que se eligió Cabildo inmediatamente. A partir de este momento, Cortés se convirtió en un rebelde contra el gobernador Velázquez, quien le denunció ante el Consejo de Indias. El Consejo no dio su fallo hasta el 12 de octubre de 1522, después de conocer la noticia de la conquista de México, y fue injustamente el de rechazar las acusaciones de traición que se le habían formulado. El golpe quedó así legalizado.
Desde Veracruz, Cortés pasó al puerto de Quiahuiztla y de allí a Zempoala, cuyo cacique totonaca les recibió amistosamente y se quejó de los impuestos aztecas. Cuando Cortés salió de Veracruz en busca del territorio mexica se encontraron con otomíes a los que derrotaron y de los que se valieron para comunicarse con los tlaxcaltecas, quienes opusieron resistencia; pero igualmente fueron vencidos. Hernán Cortés, gracias a su diplomacia, logró una alianza con el jefe tlaxcalteca Xiconténcatl, con lo que pudieron establecerse por un tiempo en estos territorios. En estos momentos, Cortés sabia de sobra cuántos enemigos tenía el imperio azteca por abuso tributario. Asimismo, era necesario hacerse de gente que odiaba a los mexicas para emprender su plan. Para esto lleva a cabo muchas acciones como el buen trato, reparto de comida, cesión de títulos, etcétera, para ganar la confianza de los indígenas.
De vuelta al puerto hubo un incidente con los recaudadores aztecas, que pedían explicaciones al Cacique por haber albergado a los españoles. Cortés mandó apresar a los recaudadores y luego les puso en libertad, con un mensaje para su Emperador diciéndole que deseaba ser su amigo. Mandó luego reedificar Veracruz, destruyó los ídolos de Zempoala y preparó la marcha al interior. Para no dejar enemigos a sus espaldas (en su hueste había muchos Velazquistas), ordenó destruir las naves. Sacaron a tierra todo lo que tenía algún valor y las pusieron de través. Los cien marineros incrementaron la hueste conquistadora, que se integró así con 400 infantes y 15 ó 16 jinetes. A ella se añadieron 1.300 indios totonacas y 7 piezas de artillería. En Veracruz quedaron 150 enfermos o inútiles, bajo el mando de Juan Gutiérrez de Escalante.
Los españoles partieron el 16 de agosto de 1519 con dirección a Tlaxcala, por consejo del cacique de Cempoala, quien había asegurado a Cortés que era un pueblo enemigo de los aztecas y con el que podría aliarse. Al llegar allí fue recibido con hostilidad. Los españoles lograron detener las cargas del enemigo y al fin entraron en la capital (Tizatlán) como amigos. Después de descansar 20 días, y reforzados con miles de guerreros tlaxcaltecas, prosiguieron hacia Cholula, la ciudad santa azteca, donde Motecuhzoma tenía preparada una encerrona. Salieron con bien de ella después de hacer una enorme matanza de naturales, y alcanzaron finalmente Tenochtitlan el 8 de noviembre de 1519. Se trataba de una bellísima ciudad, en el centro de unos lagos y unida a la tierra firme por tres calzadas. Entraron en ella por la calzada de Ixtapalapa, en la que se agolpaba la multitud para verles. Allí les recibió Motecuhzoma, que venía en andas, rodeado de señores y con un ceremonial espectacular. Los españoles estaban tan asombrados por lo que veían que aquello les parecía, "las cosas de encantamiento que cuentan en el libro de Amadís". El monarca azteca les condujo al centro de la ciudad y les alojó en el antiguo palacio de su padre Axayácatl. Al día siguiente, Cortés correspondió visitando a Motecuhzoma e invitándole a abandonar sus dioses, lo que pareció inexplicable al tlatoani, que pensaba que los españoles eran descendientes de Quetzalcoatl,. El cuarto día Cortés pidió permiso para visitar la ciudad. Motecuhzoma le acompañó personalmente, llevándole al gran templo, desde donde la divisó a vista de pájaro. Cortés volvió a decir al Emperador que debía abandonar sus dioses y Motecuhzoma comprendió al fin que los extranjeros eran sus enemigos. Disgustado, mandó a Cortés regresar a su palacio, mientras él se quedaba allí desagraviando a los dioses por haber llevado a los españoles al templo. Cortés había destruido su propio mito. Consciente entonces de su debilidad, dio un golpe audaz apoderándose por sorpresa de Motecuhzoma, a quien llevó preso a su palacio. Vino luego el reparto del botín encontrado en el palacio de Axayácatl, Poco después, Motecuhzoma enseñó a Cortés unas escrituras (pictografías aztecas) que había recibido en las que se decía que habían llegado a Ulúa otros españoles para prenderle y matarle. Se trataba de una fuerza de 1.400 hombres, 80 jinetes y 10 ó 12 cañones que Velázquez había enviado en 19 naves bajo el mando de Pánfilo de Narváez para someter al rebelde. Hernán Cortés comprendió que no podía esperar la llegada de Narváez a Tenochtitlan, donde le derrotaría con facilidad ayudado por los aztecas. También comprendió que si se marchaba de la capital azteca no iba a poder volver a ella, dadas sus condiciones defensivas. Decidió entonces partir al encuentro de su enemigo con sólo 80 hombres y dejar en Tenochtitlan los 120 restantes bajo el mando de Alvarado. En el camino hacia la costa fue enviando regalos de oro a los recién llegados para convencerles de lo inútil de pelear en una tierra tan rica, donde había para todos. El encuentro fue un simple combate de una hora en el que apenas hubo bajas. Cortés fue aclamado jefe de una poderosa fuerza armada, con la que pensó dominar fácilmente a los aztecas.
Al regresar a Tenochtitlan comprobó que las cosas habían empeorado. A su regreso a Tenochtitlán, Cortés se dio cuenta de una matanza realizada por Pedro de Alvarado hacia los indígenas durante la fiesta de Tóxcatl, dedicada a Huitzilopóchtli. Los hombres de Alvarado y los suyos quedaron sitiados por los guerreros enemigos en el palacio de Axayácatl. Para aliviar la tensión, mandó a Motecuhzoma que se asomase a una terraza y pidiese a su pueblo deponer las armas, pero le contestaron que ya no era su tlatoanií, sino su primo Cuitláhuac, que había sido elegido por el tlalocan o consejo. Los naturales tiraron piedras contra los españoles y una de ellas le dio a Motecuhzoma, que murió a consecuencia de la herida el 29 ó 30 de junio de 1520. Recrudecidos los combates, Cortés decidió evacuar la ciudad la noche del 30 de junio. El capitán dispuso bien la operación, pero fue un desastre, porque los indios atacaron a los invasores con canoas cuando éstos se encontraban en la calzada saliendo de la capital. La vanguardia se salvó, pero el centro del ejército y la retaguardia sucumbieron íntegramente. Perecieron cerca de 800 españoles y 5.000 indios aliados, además de 40 caballos. Tras abandonar la ciudad, siguieron huyendo con dirección a Tlaxcala. En Otumba lograron volverse contra sus perseguidores e infligirles una pequeña derrota, que levantó algo la moral. Los españoles encontraron tranquilidad hasta la región llamada Popotla donde Cortés lloró la derrota en un ahuehuete. Mientras en Tenochtitlán Cuitláhuac sucedió a Moctezuma; pero duró muy poco tiempo en el trono, ya que se enfermó de viruela y murió. Este emperador tenía la fama de ser un gran guerrero que tenía un gran odio por los españoles, por lo que su muerte para el pueblo mexica fue muy dolorosa. se explica la magnitud que tuvo la intromisión de enfermedades en la disminución del poder que ya había sido nuevamente concentrado en la capital tenochca. Vino, entonces, al poder Cuauhtémoc que era muy joven y durante su gobierno se dio nuevamente el regreso de los españoles, los cuales habían hecho crecer sus tropas con tlaxcaltecas y españoles que llegaron de algunas expediciones.
Cortés Refugiado en Tlaxcala, preparó un plan de conquista de Tenochtitlan. Buscó alianzas, disciplinó la tropa (prohibió el juego) y mandó construir unos bergantines por piezas, que trasladó luego a orillas del lago de Texcoco, donde los ensambló y botó (abril de 1521). De esta forma pudo sitiar la capital azteca. Luego mandó cortar el agua del acueducto de Chapultepec. Finalmente, el 30 de junio de 1521, dispuso un ataque general por las tres calzadas. Los aztecas resistieron heroicamente hasta el 13 de agosto de aquel año, cuando la ciudad se rindió a los españoles. Un bergantín capturó una canoa en la que huía Cuaúhtemoc, el monarca que había sucedido a Cuitláhuac. Fue llevado a presencia de Cortés, quien le retuvo prácticamente preso, si bien rodeado de consideraciones.
Hernán Cortés emprendió de inmediato la reconstrucción de Tenochtitlan para convertirla en la capital de la Nueva España, territorio destinado a convertirse en el primer virreinato de las Indias.
